Comprendre le cannabis médical

Consultation medecin

Le 25 octobre 2019, l’Assemblée nationale adoptait un amendement présenté par le député LREM et futur ministre de la Santé Olivier Véran. Et dans le cadre de l’examen du projet de budget de la Sécurité sociale 2020 donnait son feu vert à l’expérimentation du cannabis médical en France. Elle a officiellement démarré le 26 mars dernier.

En France, une expérimentation sur le cannabis médical vient d’être lancée, auprès de 3 000 patients. Elle a officiellement démarré le 26 mars dernier, avec la première prescription à un patient au CHU de Clermont-Ferrand. Au-delà de cette expérimentation, le cannabis médical couvre d’autres réalités et le sujet prête parfois à confusion. Alors de quoi s’agit-il exactement ?

1-Comment se définit un médicament ?

La définition du Code de la santé publique (article L.5111-1), commune à l’ensemble des pays de l’Union européenne, considère comme médicament « toute substance ou mélange de substance qui peut être administré à l’homme, ou l’animal, avec un effet curatif – pour soigner des symptômes ou guérir une maladie –, préventif – un vaccin — ou pour établir un diagnostic – injection de produit avant un examen d’imageries », explique le professeur Nicolas Authier, psychiatre et pharmacologue au CHU de Clermont-Ferrand et président du comité scientifique temporaire sur le cannabis médical à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Dans tous les cas, les médicaments obéissent à une réglementation contraignante. Lorsqu’ils sont fabriqués par l’industrie pharmaceutique, celle-ci doit fournir des résultats d’essais cliniques convaincants, pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Les autorités sanitaires peuvent parfois accorder à un médicament une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), pour une durée limitée, avant qu’il ne demande son AMM, si les essais laissent déjà fortement présumer de son intérêt. Mais sa prescription sera très encadrée, soumise à l’accord préalable des autorités sanitaires.

A côté de ces spécialités pharmaceutiques, il existe une autre catégorie (art L.5121-1 du Code la santé publique) : les préparations. Hospitalières, magistrales ou officinales, en comprimé, solution buvable ou injectable, elles sont réalisées par un pharmacien, pour un ou plusieurs patients, quand il n’existe pas de médicament « industriel » adapté, et sont réglementées par l’ANSM.

2-Cannabis thérapeutique, cannabis à visée médicale, cannabis médical : quelle différence ?

A première vue, cela semble la même chose, puisqu’il s’agit d’utiliser la plante pour soigner des symptômes de maladies. Médecins et représentants de patients qui constituaient les comités scientifiques temporaires réunis à partir de septembre 2018 à l’ANSM, pour décider s’il était pertinent d’autoriser un usage médical du cannabis, puis des contours de l’expérimentation française, ont pourtant longuement débattu de la terminologie la plus appropriée.

A l’unanimité, ils ont opté pour la dénomination officielle de « cannabis médical ». Conforme à la version anglaise – « medical cannabis » – qui a cours dans le monde, cette appellation met surtout l’accent sur la volonté de le différencier du cannabis dit thérapeutique ou à visée médicale, « qui ne se focalise que sur la finalité de son usage, explique le professeur Nicolas Authier. Notre enjeu n’étant pas simplement d’autoriser des malades à faire pousser du cannabis pour se soigner, nous souhaitions qu’il soit considéré, même s’il n’en a pas le statut, comme un médicament. Par fonction : il soulage une souffrance. Mais aussi par présentation : on exige qu’il réponde aux standards européens de bonnes pratiques de fabrication (BPF) pharmaceutique. » Le terme choisi souligne enfin qu’il ne s’agit pas d’auto-thérapie. Le cannabis est médical parce que dispensé dans un cadre médical : sur ordonnance, par des professionnels de santé.

3-L’usage du cannabis est historique : pourquoi l’intérêt pour cette substance dans la pharmacopée européenne s’est-il accru ces deux dernières décennies ?

S’il est progressivement revenu en grâce au chevet des malades, c’est avant tout pour des raisons sociales et politiques. Soit exactement le moteur qui avait inversement poussé à sa prohibition, explique le docteur Pascal Douek, auteur du livre Le cannabis médical, une nouvelle chance, paru cet automne. Médecin, il a siégé au premier conseil scientifique constitué à l’ANSM pour préparer l’expérimentation, comme représentant de patients, car atteint de sclérose en plaques.

Les premières traces d’utilisation à des fins médicales ont été retrouvées 3000 ans avant notre ère, en Chine, en Inde, en Egypte. En Europe et aux Etats-Unis, où il sera même produit par des compagnies pharmaceutiques, il a fait son entrée dans la pharmacopée aux XIXe siècle. Sa disgrâce sera impulsée par les Etats-Unis, qui déclarent la guerre à la marijuana après avoir perdu la bataille de la prohibition contre l’alcool dans les années 1930. Venu du Mexique, son usage récréatif s’est répandu, majoritairement chez les Latino-américains et Noir-américains. Devenue drogue malfaisante, menaçant la sécurité de la population, «l’ herbe du démon », dénigrée à longueur de campagnes de presse est retirée des pharmacies américaines en 1941.

Fin 1950, l’ONU décrète le cannabis sans utilité médicale. En 1961, sous la pression américaine, la convention de l’ONU sur les stupéfiants l’ajoute au tableau I des drogues considérées comme les plus dangereuses. Interdit de prescription, son usage devient illégal, partout. « Dans les faits, les malades n’ont jamais vraiment cessé de l’utiliser », observe Pascal Douek. Mais ils resteront dans l’ombre, jusqu’à ce que les découvertes scientifiques apportent de l’eau à leur moulin.

En 1964, le professeur Raphael Mechoulam, chimiste israélien considéré comme le pionnier de sa réhabilitation médicale, identifie le THC, principal composant du cannabis, mais aussi que notre corps peut produire des effets semblables, en fabriquant des molécules similaires : des endocannabinoïdes. Les travaux de recherche se poursuivant ont permis trente ans plus tard une découverte scientifique majeure : la mise en évidence du système endocannabinoïde. Un réseau de récepteurs, réparti dans tout l’organisme, capable de se lier aussi bien aux endocannabinoides qu’il fabrique, qu’aux molécules du cannabis, et dont on sait aujourd’hui qu’il régule de nombreuses fonctions biologiques, comme la douleur, la faim, le bien-être.

Lorsque ce système se dérègle, pourquoi ne pas imaginer le rééquilibrer avec du cannabis ? La recherche s’emballe : « De 90 études publiées en 1999, on est passé à plus de 1 200 en 2019, raconte Pascal Douek. Les trois quarts ne sont scientifiquement pas solides, pour partie sans doute faute de financement, parce que le produit reste interdit ». Mais elles ne passent pas inaperçu des malades. « Progressivement, ce sont eux, pas les médecins, qui vont faire pression sur les politiques ». En passant par les tribunaux s’il le faut, comme cela a été le cas au Canada et en Israël, pour faire reconnaître leur droit à se soigner avec du cannabis.

4-Pourquoi et comment s’assurer de la qualité du cannabis médical ?

« Le cannabis est une plante très complexe : il en existe plusieurs milliers de variétés », explique le docteur Douek. On est encore loin d’en avoir percé tous les secrets. Et pour cause : elle contient 500 molécules actives, dont des phyto-cannabinoïdes, qui en se liant à des récepteurs dans notre organisme peuvent les activer.

Deux de ses composés majeurs sont à ce jour les mieux connus. Le THC ou Δ– 9-tétrahydrocannabinol, est celui dont on entend le plus parler. Moins pour ses propriétés de relaxant musculaire, antalgique et anti-inflammatoire, que pour son action psychotrope, qui provoque l’effet « planant » recherché par les usagers de cannabis récréatif. Un pouvoir d’autant plus fort que la teneur en THC de la plante, ou de son produit dérivé, est élevée.

Le cannabidiol ou CBD a été isolé pour la première fois au milieu du XXe siècle. On lui a découvert plusieurs propriétés : réduire l’anxiété, les crises convulsives d’épilepsie, les nausées, l’inflammation et les douleurs associées. Il n’a pas de pouvoir psychoactif et selon sa proportion, peut même contrebalancer et réduire celui du THC. «Le rapport de concentration THC-CBD d’une variété de cannabis est donc essentiel à connaître, lorsque l’on en attend un effet thérapeutique avec un minimum d’effets secondaires, précise Pascal Douek. On ne traite pas les nausées induites par un traitement anticancéreux, les spasticités d’une sclérose en plaques ou les convulsions épileptiques avec les mêmes concentrations de principes actifs. »

Mais la variété ne fait pas tout. Selon la qualité du sol, le climat et la façon dont il est cultivé, le cocktail et la proportion de principes actifs d’un même plant varie. Pour garantir le ratio THC-CBD attendu dans chaque indication thérapeutique, les fabricants de cannabis médical doivent donc le contrôler à chaque étape : depuis la culture, obligatoirement sous serre, en vérifiant chaleur et hygrométrie, jusqu’au produit fini. En passant par la récolte : seules les têtes florales de plants femelles non fécondés, où se concentrent les phytocannabinoïdes, sont prélevées pour un usage médical.

« Comme pour toute spécialité de phytothérapie, ils doivent aussi veiller à l’absence de trace de produits phytosanitaires ou de métaux lourds, et de contamination microbienne», ajoute le professeur Authier. Le tout, en s’assurant que chaque lot produit réponde toujours aux mêmes standards et en fournissant les analyses correspondantes aux autorités sanitaires : « C’est ce qui en fait un médicament, et non pas un simple produit bien-être. »

5-Pourquoi sa prescription et la pharmacovigilance sont-ils importants ?

Tout médicament, même à base de plantes et supposément « naturel », n’est jamais anodin et peut être dangereux. C’est pourquoi c’est à un médecin qu’il revient d’estimer, d’abord, s’il est indiqué. Il existe toujours des contre-indications. S’agissant du cannabis médical, il peut par exemple provoquer somnolence ou étourdissements. Ainsidans le cadre de l’expérimentation, les malades à qui il sera prescrit seront interdits de conduire. Plusieurs études ayant confirmé la corrélation entre consommation de cannabis pendant la grossesse et retard de croissance et/ou de développement cérébral du fœtus, pas question d’en dispenser aux femmes enceintes ou allaitantes. Pour celles en âge de procréer, il faut s’assurer qu’elles aient une contraception efficace. Exclus également, les patients qui souffrent d’insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique et ceux qui ont des antécédents de troubles psychotiques.

Voilà pourquoi médecins et pharmaciens doivent être spécifiquement formés à vérifier l’absence de risque d’interaction avec d’autres traitements en cours. On connaît encore globalement mal les interactions avec le cannabis. Mais avec certains médicaments, il peut augmenter les effets sédatifs ou un risque de dépression respiratoire. On sait aussi que certaines plantes peuvent diminuer l’efficacité de médicaments ou majorer leurs effets secondaires. Le cannabis ne fait pas exception. « C’est d’ailleurs une préoccupation en cancérologie, souligne le professeur Authier, car le cannabidiol aurait la capacité d’inhiber la dégradation de certains anticancéreux par le foie, diminuant leur élimination » et augmentant du même coup leurs effets secondaires.

Si le médecin juge que le traitement peut apporter plus de bénéfices que de risques à son patient, c’est à lui de choisir, en fonction des connaissances actuelles, le produit et la posologie (la dose efficace) qui lui semble la plus adaptée — et la réviser le cas échéant. « Une démarche qui s’impose d’autant plus, souligne Pascal Douek, que l’une des clefs du cannabis médical est aussi la personnalisation. On ne prescrit pas le même produit, à la même dose et sous la même forme à tous les patients. »

Le cannabis médical peut se présenter selon différentes concentrations. Lorsque le THC domine, il est généralement indiqué pour les douleurs neuropathiques, en soins palliatifs et pour les effets secondaires de traitements anticancéreux. A CBD dominant, il est peut-être adapté à des formes rares et sévères d’épilepsie, et lorsque le ratio THC-CBD est équilibré, aux spasticités douloureuses. Le mode d’administration joue également.

La pharmacovigilance intervient ensuite pour surveiller qu’à l’usage, le traitement est bien toléré, sans effets secondaires. « On ne va pas les re-découvrir avec l’expérimentation, précise le professeur Authier. Baisse de vigilance, anxiété, paranoïa réversible, modulation du rythme cardiaque, douleurs abdominales liées au THC, bouche sèche, diarrhée ou vomissements liés au CBD : tous sont déjà bien connus. Ils seront sans doute moins importants avec des produits aux dosages encadrés. Mais nous allons pouvoir le contrôler. »

6-Qu’est ce qui différencie une expérimentation d’un essai clinique ?

L’objectif d’un essai clinique est d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’un médicament. Cette évaluation, très encadrée et sous contrôle médical, se déroule en trois temps, chacun donnant lieu à un essai différent. La phase I est menée sur un petit groupe de volontaires, sains ou malades selon la molécule que l’on souhaite étudier. But : la tester pour la première fois sur l’être humain, en observant comment elle chemine dans son organisme et surtout si elle n’est pas toxique.

La phase II peut alors se dérouler chez des volontaires malades, pour évaluer la tolérance et l’efficacité du médicament. On cherche d’abord à déterminer la dose minimale efficace : celle à laquelle on observe le moins d’effets indésirables. Puis on l’administre à plusieurs dizaines de malades, pour mesurer son intérêt thérapeutique.

La phase III permet de l’évaluer sur un plus grand nombre de patients. Ils sont le plus souvent répartis en deux groupes : les uns reçoivent la nouvelle molécule ; les autres, le médicament de référence, s’il en existe un pour leur maladie, ou un produit neutre, sans substance active (un placebo). L’objectif est d’observer si le nouveau médicament fait mieux que rien ou ce qui est déjà disponible.

Un essai clinique est considéré comme scientifiquement solide lorsque cette comparaison est faite sur un nombre important de patients. Plus encore, s’ils ont été répartis aléatoirement dans l’un ou l’autre groupe et si ni les volontaires, ni les médecins participants, ne savent qui reçoit quoi avant la fin. On parle alors d’essai randomisé en double aveugle. A l’issue de ces trois phases, en fonction des résultats, les autorités sanitaires décident, ou pas, d’accorder une autorisation de mise sur le marché (AMM).

« Même si nous avons tenu à ce que l’expérimentation nous permette aussi de collecter quelques données médicales, elle n’a pas pour objectif de mettre en évidence son effet thérapeutique », explique le professeur Authier. Une expérimentation n’a en effet aucune visée scientifique.

Le principe, inscrit dans la Constitution française en mars 2003, permet de déroger aux loi ou règlement à titre expérimental, pour un objet précis et une durée limitée. But : tester dans des conditions réelles la mise en place d’une nouvelle politique publique. En santé, « cela a déjà été fait pour tester la vaccination contre la grippe par les pharmaciens par exemple », indique le professeur Authier.

« Le maître mot de l’expérimentation est : faisabilité », résume le docteur Douek. On cherche à voir grandeur nature ce qui se passe, éventuellement ce qui coince, depuis la formation et adhésion des médecins jusqu’à la délivrance au patient, lorsque l’on met en place un circuit de prescription et distribution de cannabis médical. L’unique objectif est d’éclairer les décideurs politiques, qui en fin d’expérimentation, choisiront ou non, de la généraliser.

7-En quoi consiste la première expérimentation française du cannabis médical ?

L’expérimentation, qui durera deux ans, portera au moins sur 3 000 patients, traités et suivis pendant six mois minimum. Si le traitement est efficace et bien toléré, ils pourront en bénéficier jusqu’à la fin. Elle est ouverte à des malades de tous âges – enfants compris – mais pas à n’importe qui.

Cinq indications ont été retenues, dans lesquelles le cannabis médical peut-être prescrit, à condition que les traitements existants, médicamenteux ou non, ne suffisent pas à en soulager les symptômes : les douleurs neuropathiques (750 patients) ; certaines formes d’épilepsie sévères (500 patients) ; douleurs, nausées/vomissements et/ou perte d’appétit dus au cancer ou à ses traitements (500 patients) ; contractions musculaires involontaires et douloureuses (spasticité) de la sclérose en plaques ou de toute autre maladie du système nerveux central (750 patients) et en soins palliatifs (500 patients).

Seuls des médecins et pharmaciens volontaires qui ont préalablement validé une formation élaborée par l’ASNM avec des médecins français et étrangers et des patients-experts sont habilités à participer. L’accès sera limité à 4 500 professionnels de santé au total. Médecins traitants et pharmaciens en ville peuvent en être, pour suivre l’un de leurs patients et renouveler l’ordonnance sécurisée chaque mois. Mais la première prescription et les consultations à 3, 6, 12 et 18 mois sont strictement réservées aux médecins de l’une des 200 structures autorisées par l’ANSM. Services de neurologie, de rééducation, de cancérologie, de soins palliatifs, de traitement de la douleur : ces centres de référence, répartis sur tout le territoire (Guyane exceptée) sont essentiellement situés dans des hôpitaux.

Le cannabis médical de l’expérimentation, gratuitement mis à disposition par 6 fournisseurs étrangers, qui en fabriquent dans des pays où il est déjà autorisé, et répondaient au cahier des charges de l’ANSM, sera administré par voie orale. Ce sera au choix, sous forme d’huile, dont on glisse quelques gouttes sous la langue, en gélules ou en fleurs séchées à inhaler avec un vaporisateur adapté.

Médecins et patients doivent enfin obligatoirement accepter l’inscription au registre national électronique de suivi (ReCann) mis en place pour suivre l’expérimentation, renseigné au fil des mois par les prescripteurs et pharmaciens. Outre certaines données personnelles des patients, il comporte une liste d’items destinés à évaluer la fluidité du circuit : délais de rendez-vous, d’obtention du cannabis médical avec une ordonnance, facilité à trouver une pharmacie… Il permettra aussi de retracer les posologies prescrites, pour quoi, avec quelle efficacité et/ou effet indésirable. Six mois avant la fin de l’expérimentation, un rapport de synthèse doit être remis au Parlement, pour lui permettre d’envisager et préparer la suite à y donner.

8-D’autres pays ont-ils déjà expérimenté et autorisé le cannabis médical ?

L’accès au cannabis médical s’est considérablement déployé depuis vingt ans. De l’Australie à la Suisse, il est aujourd’hui autorisé sous une forme ou une autre dans une quarantaine de pays. L’état de Californie a ouvert la voie aux Etats-Unis en 1996 : trente-trois états sur cinquante l’autorisent aujourd’hui, même si le cannabis reste illégal au niveau fédéral.

Pays précurseur, le Canada a été le premier à légaliser le cannabis médical en 2001, suivi par les Pays-Bas en 2003, puis Israël en 2006. Dix ans plus tard, en Amérique latine, Chili, Colombie et Argentine sont aux avants postes de la légalisation à des fins thérapeutiques. L’Uruguay a été plus loin, devenant premier pays au monde à l’autoriser à la fois pour un usage médical et récréatif en 2013.

Le continent européen a progressivement rejoint le mouvement avec l’Italie en 2013, la Croatie en 2015, Allemagne, Grèce et Pologne en 2018, Royaume-Uni, Danemark, Luxembourg et Lituanie en 2018, le Portugal et Chypre début 2019 et finalement la France en 2020. 22 des 27 pays de l’Union européenne l’autorisent désormais d’une façon ou d’une autre.

9-Le cadre réglementaire pour l’usage du cannabis médical est-il similaire d’un pays à l’autre ? Quels sont les défis réglementaires et quelle est la loi en France ?

Même si l’ONU a assoupli sa position en novembre 2020, reconnaissant l’utilité du cannabis dans un cadre médical, il reste considéré comme un stupéfiant. Dans chaque pays qui en a autorisé l’usage thérapeutique, il a fallu adapter la loi : définir jusqu’où, à qui et comment le cannabis médical est autorisé/distribué, sous quelle forme (plante ou produit contrôlé) et produit par qui. Les législations mises en place définissent souvent les patients éligibles selon une liste de maladies ou symptômes, comme l’expérimentation française aujourd’hui.

Le Canada en revanche a préféré laisser la décision à la discrétion des médecins, à condition qu’ils n’en prescrivent que lorsque toutes les autres options de traitement ont été épuisées. Mais le patient peut être inscrit auprès du ministère de la Santé soit pour en produire lui-même en quantité limitée à ses besoins médicaux, soit pour acheter un cannabis de qualité contrôlée (fleurs séchées ou huile) auprès d’un vendeur agréé.

En Israël, où les indications autorisées se sont élargies au fil des ans, jusqu’à inclure les maladies neuro-dégénératives et le stress post-traumatique, il doit être prescrit par des médecins agréés qui en font la demande au ministère de la Santé. Chaque autorisation délivrée à un patient est liée à l’un des huit producteurs référencés du pays.

En France, il a déjà fallu un décret, signé en 2013, pour autoriser que de premiers médicaments dérivés du cannabis, comme le Sativex, puis l’Epidyolex, puissent faire une demande d’AMM. Mais le cannabis reste absolument illégal de même que ses dérivés, dès lors que leur concentration en THC dépasse 0,2 %, médical ou pas. Les patients inclus dans l’expérimentation seront d’ailleurs pourvus d’un document les autorisant nommément à détenir et transporter ce qui leur a été prescrit. « La loi votée en 2019 n’autorise que l’expérimentation. Il faudra donc forcément la changer si l’on décide dans deux ans, d’autoriser le cannabis médical, indique le professeur Auhier. Le défi restant de lui trouver un statut, ou de lui faire intégrer une catégorie réglementaire existante – médicament avec ou sans AMM – selon la position que l’on souhaite lui donner, à la fois pour sa dispensation et son éventuel remboursement. »

 

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